PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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! j1 d' L3 m3 `0 S老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. , u1 _( p: B N5 O9 Y9 V' x
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: N' h, B) ^$ O PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
; `9 v' E7 g& X6 z0 c0 ?' B1.简介) z/ Z, f- N0 a
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
1 |. `! z1 k2 L5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
) B# H, L% K( Q" N2 N. t7 d. Y中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
( h, t; f8 I, N( l8 O9 | J分子量:410.4- ^8 C! l" h/ I( N0 z
研发药厂:诺华制药,Novartis
2 G6 f+ y1 l7 K5 R/ U+ J临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
3 B4 b0 J {" u临床药:游离碱=1.1:1' r6 A/ A2 y& L( _
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。! w: q; P, R5 j+ w
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.6 R1 o) q* g# O8 c& N( _% R
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
7 I" m) j* O! j, w, J& w2. 剂量和给药方法6 R/ ^5 w# l! c8 i
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。" w& k- L1 |7 M0 M4 m
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法% g' v/ z( f7 x6 D
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
6 H8 g; [7 r6 R3 w* N' n 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
m0 y% B% A6 _) Z( z 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。5 A4 i: r* @9 Z- ]5 w# f
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。) V; B1 l, |) _* l; t }2 c7 J
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
; U; S& [6 q+ b3 h(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。1 O2 e5 {' E% H8 e( [! V. i1 _
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
0 u* O% e" {$ k8 B& d注:易蒙停的使用& k# w3 V# P% v6 G B
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
8 S, s3 B- P5 F若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。1 L2 e+ _$ a' f' P8 k* A
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。! r4 g1 @: B2 S2 b/ C
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。: f5 V7 t* M5 K v7 v
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
9 m! ` m u5 K# v+ _: E0 \(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
% q/ I; ?( H. t) s(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。/ N. y3 S) l4 {/ j: W6 _, Y
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
) j; u) t' B& v# P9 K& A2 ^- b1 G四磨汤口服液# ]/ V3 f. c3 m, y7 |+ A+ c
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
6 b2 P4 M9 X# G2 _地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
5 l' D( B9 |7 b# g& d乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
9 e0 \5 R) e) X) A3 z" c" [* y(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。; d0 z+ f9 U% s7 p
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
% T3 q# v Q4 s7 B( P3 X6 a(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。( E( P9 L2 q" O) Q' E
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。+ ~$ i7 \# `) _+ T" R
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。$ o, ` S2 E9 {
4 背景:
) G, |/ m6 ]$ y, }8 ~: t克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.) @% @% ^0 v0 n8 c' t
方法:8 x6 N, \- |3 M4 {0 l: R
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
. T2 h. n- T5 S. ]5 g小组结果:3 z3 l6 P C1 ~6 G6 j$ T& {
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。3 k4 q+ t3 Y! ~/ ~
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.7 X( m0 |' O5 j% k5 [/ V
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
! g1 [" ]1 T1 t( p6 i: ]结论:
; z* |) c& V: t7 [3 f联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
, J: s. r) T$ J2 o( E4 N5 V& u(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
( _6 e( O J* Q, q8 i9 g( }http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full' h) y8 d8 Y3 a! o5 t, Z6 u
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
9 V& A3 h. u" Y: e2 X+ |(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
4 l1 U# e/ Z: {8 V6 u; O5 vhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
5 ]$ A- c: r, r6 X- l ~(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib/ F2 m# v. Q# Q8 C9 b
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
1 Z% P# ~& g* C5 h8 k! b8 _, b5.病人身体要求1 M* ?+ }) k. A8 @/ N8 ]6 }5 _# O
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。( n# R7 P, p. b1 k4 e
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。3 U2 d: Z# d' K2 d2 _$ M% L4 _1 r
(3)血小板≥100,000/μL。5 R- @& T' n1 }1 U- i
(4)血红蛋白≥9克/升。
* P4 a8 M8 n! A4 u(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
7 x8 [; T: r% ~3 W6 K" q(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
/ e$ g% W' Y4 x! Y, k, n9 [(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
# w9 p! j/ F- T8 u4 o, b(8)能够正常吞咽药物。- K7 m1 V# L x
6.适应对象" T) T2 s* a. u( `- X- F
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
- O. a0 s0 X# c# k; e一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
0 Z( y1 e ~0 G) R. j- J5 P7 ]Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.. k$ P! A; c- _; _) H
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
3 [. Q% q* k6 ^) S Q 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
- H- P$ T' X6 ?; ?. x(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
0 Z) h; y* `4 q, d: R1 _http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
6 _+ Y3 M& J# @7 l; G/ R, G/ U 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
9 F( O$ Y1 |" Q% ]% J该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
0 c I% J5 m2 N, _% d7 @PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients, L4 u) J( N6 D8 G: ?; g8 ~( A; L
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
! b7 E0 B2 b) R! N(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。& S# _) _0 g# r0 b6 p: L0 K4 ?1 {/ L% m, Q
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
4 E4 ^: b1 B1 F( s6 |# C2 a( `EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
+ j* `9 G. t- f) n) e2 `Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.' ?7 E. W: z: M4 m
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
+ a) a i0 D5 b4 O8 ^8 |6 X4 o; i$ ehttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/7 P( X- q& {% c) I
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
7 u# w0 u7 H) T(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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4 q& Z& ?- v1 E- Z" z8 N0 o5 q
, ] Z5 N( C- X/ I8 E: oBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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