PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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9 d% S$ Z( h0 y5 Q0 m5 ]) o老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 8 j0 d8 E/ j* G2 T5 m3 K; ?% j
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
3 x3 X8 X* P0 d& w n6 p6 `6 k1.简介
& N( U+ }0 L& L8 q4 L' o& W英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib+ z0 j& m" ~- @9 q8 a3 m* g: a2 E
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 1 a4 u: U& g7 K/ {4 y3 c3 Y* B
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
' \1 K: Y6 ?/ R) ]分子量:410.45 t4 h! `: Y, z* S6 g9 O1 ^
研发药厂:诺华制药,Novartis9 Z6 o, L4 q/ _# m4 j
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.90 k6 m5 V2 |7 c: L) ? F
临床药:游离碱=1.1:1
* I; P. e3 D+ F2 }/ @7 Y; WPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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; |2 T3 O% }+ o1 ]2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
' v! @! M: F9 Q5 [4 C) S9 P7 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888139 _+ j1 Q) m. e1 \
2. 剂量和给药方法
) f* a. c- p, a7 uBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。5 u* d- k3 I2 Z4 `4 }/ |1 g$ Q
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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4 `: h) x! f# g) H 3 副作用和处理方法
$ W, ~* ^$ B$ |. p$ @9 `" @7 rBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
+ H7 Q+ |" s. |) p% b, I 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
& Z$ g, G( t+ q4 u( m( [) _ 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
8 R5 Z" i2 v- L 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
6 o- Z2 x4 v2 b0 n& N(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
# _0 i% l1 U4 r8 G(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
/ M5 A; m t4 D7 x' \- k3 d( w(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
8 `/ l, T- s2 r$ ^注:易蒙停的使用) I; ]: c% W- _& ?5 o; a6 U8 e, F
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。4 A+ G& V# T4 I- e' P
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。3 \( d; l( E* B& ]! D
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。' Z( u( f/ k- ~0 y
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
" A- g4 J; X# \7 x9 r* b其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。" P8 W6 X+ a( O. f6 Y: e; L( L' H
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。8 U9 j. |: T+ i- {; d) ]
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。( _' ? A2 F1 H. B" h
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
7 s S- j0 ~4 `6 v+ u四磨汤口服液0 [% A6 t: M e' W7 g& f
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
& c$ B. o0 l7 i* z! a& q+ V2 l3 h地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。$ q; P, U4 M6 g. w
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。; Z" b8 Q: L J; S9 j; ]2 i7 Z
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
4 e# ~* ]( `1 s8 Z2 h( t" ^! M(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
" v/ d7 j2 W5 s T- w/ a# f1 X(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。 R; F# @! {7 }% F3 t' K
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。$ [5 H0 U5 L5 M# s1 Y" O6 x
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。* c4 Y2 _1 K T" i+ }8 b
4 背景:! \( {6 y/ j5 Y0 X* H$ v
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.* m/ u. i7 [6 W5 J$ c/ X
方法:
8 @ U3 ^1 }; x2 K4 U对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。7 |% y( _2 N! H, o/ |& c
小组结果:
7 ^$ O6 Z* q2 l% @8 \# t* [' x15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。3 v0 F7 T" t: H& J' H& j) `% O2 {: Y
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
" o& B4 ?0 ]9 A aB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
# t9 b M, V* `+ C) F结论:% x0 I7 Q! C' Z* r/ y9 f4 J
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
9 n+ P. \* L: X0 F) D* l: K& r6 C$ i(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
2 L [ c; ]0 |) J/ @- Y( i ghttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
5 L. U2 z# P! T2 p一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
; f% e: r# S- ?(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
( O. S( ]( F9 a) j4 ^) F# E0 \8 Dhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
. A4 G" P& c! X) k! L/ w( k, u(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
. b( \. w; p! Khttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265. I4 p8 a. m, W8 b
5.病人身体要求; F# s% U; ^0 N' A' }5 f! W E
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
3 Q( @) O; A; J- m, ~(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
! T( f, y7 }# l8 o# m(3)血小板≥100,000/μL。. K8 ^0 U) b7 K2 p, b, I; b
(4)血红蛋白≥9克/升。
* _" ^* u9 a Y0 s, a: c, E(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。. _) L! J- n" J: Z1 W
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
2 _, j" ?1 U6 J9 u(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
( Q0 D" q7 m' u4 O I(8)能够正常吞咽药物。
; t' H* f# U* M, B9 \+ _6 Y6.适应对象
- q7 [9 t! T3 s/ G) N(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。, l. a0 Y3 K; c& a/ D4 W
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。% u0 P9 T. U0 a9 ]
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
* u6 { ` I& B0 T5 ~) Lhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
2 s! J& N6 Z7 ^ 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
% w- R& L+ q% O9 p1 |' Q1 @: e" N(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
! a, ?" {6 E$ j! i9 M$ [4 {http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56145 c) T" @# t2 K4 q( g. g5 ]
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
) Y# k* L" G% e* A; f8 j, Q1 R该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。* g* ]2 r; ~$ |1 P! C
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients; x! A6 M7 V: p1 \8 r7 i
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB: _$ v. q9 ~8 ~) a
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。5 }5 G5 I* S' r, p3 z
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
$ y# m6 T2 J! ?EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
( I* z7 r6 D( K# G; JTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.8 T7 n! L- z* |0 g
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474% ^1 a/ I) @( D( j- e
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
/ L3 f0 M6 M: y7 G1 X* Z(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
& G0 k; V% y7 r. e) T(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。- M3 m) l$ W9 L
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 0 w" O2 M6 Z4 ]4 M# d
: \6 T! d; i" B1 s) x: t' R4 Z本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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