PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 4 O% q( `2 W$ e/ H
5 @5 R* F* f7 a4 R" R, P
$ s- w0 M+ b5 x$ N老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
5 L7 v3 e: p% k0 }
% ~6 ^0 Y) @5 x; e, t Z163
4 N' e/ ]6 i! H: r/ W/ ^/ M' E( O7 [
主题 184
' e$ _% ?/ p" n, W* g" @
) ?* q0 B' r4 H, F$ j好友 1万& i% _7 u& C* C) s" w* I: O
. }/ H% b- V2 d
积分 * g d* ?6 z4 U( q! H: a
2 V5 a0 t$ y' X! _: n
超级版主! G' j+ y1 n0 l& p, G
6 p: Q. J; \# |3 ~- U% W# N+ g: v1 t: p* x2 r/ o
; O7 G+ v3 G4 \2 m1 j* Z5 o* |
# z* g0 S; ?3 o5 O# w PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
& E& C( h E5 E1.简介; w! X8 B1 k) G7 h1 W3 z0 B0 T
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
$ n8 y( I8 _ e0 ?7 P! H5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
7 p" ]. h6 o! s1 E8 E1 p6 V& A中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
, K# f; n& Z# x; U7 X% r分子量:410.4
9 B% U* ~+ X1 N研发药厂:诺华制药,Novartis
' B2 r5 J/ K# g- t' G/ C4 d* Y3 X临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
/ F! v0 U! [* v& v# u临床药:游离碱=1.1:1
' a, ~7 b8 G I, {; Q5 BPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
' X2 C, X8 g& z1 S4 B2 t 3 ~2 r; M* R1 o% B' y" |
2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
' x) T4 U' R& l2 H; _" H0 j1 ^# ` : |( \1 Y' q5 L( e- J
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
$ F* K0 r2 t4 N3 Fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888138 v- q! Z0 ? ^
2. 剂量和给药方法
+ L& N- |/ e# F7 S3 L Z0 HBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。4 m( Q) `- q0 `) m
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。" V8 \% e6 _+ B# ^6 D
4 F/ k V9 H0 H: j$ @! K/ D 3 副作用和处理方法
% K' g: X; U/ nBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
: j; z2 |% W" A) n 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。6 O: M9 ]& Q2 Y1 v9 ^# D
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
( t/ d! X6 p+ D0 m2 i5 H6 p 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
2 `7 `/ r5 J1 P6 r3 f: z. Q(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
- g; G$ r5 n$ Q$ y+ w& U1 e* b(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。3 Q/ g+ c' j+ O' E
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。1 m+ T8 m8 }& ]; D
注:易蒙停的使用
! N; Q" C) b. F: z7 q) T& I1 t5 ?易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
8 A& F5 E4 ]; K& o若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
- j8 m) i; _) N: c3 H7 P$ U避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。2 r. R0 S+ p" i ~, M
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
- @: Y- R( l. M+ ^0 T& c5 s9 t其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
' @' Z) D8 C# v3 c(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。' w J5 k( d5 B- O9 W Z
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
' @ z B- ^" j' G! T/ I(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
% K& g; O0 t" }% c% E四磨汤口服液' t. `( `+ p) I& [& d
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。! p. ], z8 [, O( d; t# Q7 b
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。) h7 ^- w/ I) w# N3 N
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
2 N, b+ c% K, p' o* ~1 S(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。- A9 W: w% \' b7 j* a* s
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
# _# {$ _+ W, P, ^+ X" T- x(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
9 O0 G9 I+ n0 @3 w* d9 q心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。1 S2 s# [2 e- q: S: o. d7 Q! I
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。8 ^$ X% |6 q9 s8 K% }) e
4 背景:
( y5 C/ u7 t# r: v- V% V+ l克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
- }! n! e- J- C: o) @# a$ H. b. S方法:! X( x( g3 @# a9 E, g4 `
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。7 x: w1 c* ]2 g& {% u; m" r( i
小组结果:( \" C0 x3 s3 D3 @1 a% b( ?
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
: J( Y# c. B( o2 U' \4 b最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.4 n; R& r* s4 Q& z% E& T
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
) D2 ~* |. g; H6 i+ v* @结论:
) F' K+ ?# x9 Y! V3 R- P联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
! N7 P4 Y7 r4 _( c4 C: _6 n) H7 T(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
! c# f9 t5 e7 m) ^8 Yhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full$ \' C6 l5 ~- L* q0 B' M
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。. e& C" |9 s3 S9 p' K
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer4 M- {2 g$ P% {: p# r
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491/ M; f' p; r- C* Z. f& o% A
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
* r7 M: Q9 o( D! l- yhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
! a% G- j3 G% \- w# d6 h! r5.病人身体要求
% L3 n$ h5 T3 ^# }" v( s(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。1 s4 M# h( h8 C$ b% v* f2 n6 w! q
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
/ l) K# ]6 r4 Q1 l5 M(3)血小板≥100,000/μL。
' a4 f# L* _. f' n(4)血红蛋白≥9克/升。
5 N- @6 w3 w7 m5 m- A9 Z) v(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
4 ?6 S) Q3 d+ A5 P) y( V(6)电解质水平(钾、镁等)正常。3 C; K1 a3 z2 i5 c& M7 f
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。% ~( O. _2 w3 w% }" Q
(8)能够正常吞咽药物。
: m1 I3 j# q) v# Z6.适应对象. ]4 I) F* C; W4 ]
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
7 U% ^& C9 R% ], B. V- d一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
5 Q# D6 \9 U/ K HCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
0 b4 K% @% D$ R* }' ?$ k; L# Ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
* q" Q" y- P: h* i 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。$ o8 O) _) ~5 [! B+ P
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma( |" X9 `$ T, b3 v
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614. o( O b. w( x% U6 N9 [( m$ M
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,8 K/ o, r+ E8 P6 }0 Q, {
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。, b! C- F5 n$ d! Q2 q$ Q
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
) B& R( D" i" C/ \" phttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB+ F) [% j0 x) k' H
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
: i% S. ?" P/ D+ F* Y(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。. ^7 [* @7 F$ g0 B" @0 s5 F
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
% g! I7 b& \' M6 z0 ?, p1 Q! CTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
$ N' ~: Z8 ]$ n5 \: N1 N9 [2 Shttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204744 R$ d9 k ~. O+ c& n
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/8 o* j8 k0 O( s2 S$ H/ ~* \
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。2 m: @4 C3 l! l% Z* B2 @
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。7 K/ @# M- U& g- T
=========================================================================
& {3 Q5 R0 r0 F N/ s( }1 ~5 D5 _, \% w
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
! W" y0 M# u; s+ ]" Z) f % D. w& L" V+ p; K, Q
本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
? w6 a$ s: x! [0 {8 G. T8 x- U |