PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] $ d" _* o9 ~2 |% X
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0 K4 |) B! J9 T* q老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 6 U/ M: w$ O1 {8 Z- e/ W
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
0 @1 h( `" M7 |. b2 ^ S5 B1.简介
" @ l$ a& {1 g3 M7 s英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
* j0 P7 g3 ^5 C- ?0 u( P5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
; j5 z( R9 Z1 @中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺( M$ G" a+ [; ?4 j; x- Y! y! u% X' q5 U
分子量:410.4: `2 l; F% E1 Y* v. Y# v* v5 l3 V
研发药厂:诺华制药,Novartis
5 a3 V% b% W6 T f+ K* m临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9 A8 u: h& O+ _+ Q) @
临床药:游离碱=1.1:17 H) x2 C6 V- s1 M M
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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( J. f; ? b$ r% z- M. f( q5 p2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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1 h* P3 ?' k+ j+ D0 wIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor. X& Z [3 b% k& p: |" U' u% E
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813' n( B7 E4 X6 K j
2. 剂量和给药方法
( @3 C! P- j- K+ `, I eBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
1 ?0 W3 x/ r$ D1 L. s: B$ a% p每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。$ C& |1 Q; g4 |8 O; [7 k
; p/ Z) U- W1 [7 O' J
3 副作用和处理方法
) ]) d) [3 a* g! x; g$ A) yBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
$ `$ y/ T; ]3 R' U0 T' S6 R 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。: N* {+ c* T9 D4 m7 _$ r
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。: x( l2 Y$ p7 d( W8 }: b- o) g6 I- R: G
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
2 s. M9 r" b- ]0 e( K* Z(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
' Z3 x. H: x4 t% _! f(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
$ K) U5 u2 E* i. `(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
" y( S8 {; K2 b- r) ]5 F注:易蒙停的使用
! U8 }$ a1 p H. ^0 {4 s, g易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
/ U8 z b$ g* s- T- Z1 e; v& n: p若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
/ e8 V6 m$ w% p" g* N. d避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
! |/ c" y7 {0 B ^' H6 M8 i) N% M. O注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
7 I2 }! p* s& X' p4 _' t m; O其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。- x0 [7 a, i+ I: W9 A0 O. }
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。; U+ q* @- f2 @ p
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。1 L1 @' {5 ~6 n1 g# U+ ]) I
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。& G; q) L$ l6 n# C( u
四磨汤口服液
% q9 P# H1 ^* I( E# `甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。8 q0 f; S+ \' a1 U2 E
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
& `5 {! q# z5 E7 W, S乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
8 Y8 m' @& t5 {# H" Z# I(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。: r) K* i( `- Z
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
/ B! q: b+ X6 F! m2 K(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
! e1 u3 o( i" e0 E( ~1 L& B心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
: @3 N* Y, j! m7 W0 b% f药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。9 r! V6 ]/ J5 |& `- o9 ?% ?
4 背景:
4 d# i) v$ h. }; i9 ^9 V% ^( D6 I克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.9 R) Q X0 O# ~( Z1 e! e* p1 V
方法:
* |# u1 ^9 R* Z% q) |8 i, ^对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。1 p* ^7 U F( G$ h
小组结果:
9 z& v: `& `$ r) U% b% J15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。7 K3 h8 h# G: J2 Q6 W t
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
% i, Z6 u+ l9 T: T s" F; E! JB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。: B9 e+ {" s1 ` s K2 ^5 K
结论:* C2 ^4 O2 N, `9 \' |& |/ i
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702966 H9 c5 R6 [7 N
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
u4 n7 G1 ^2 b* R. @/ \http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
0 r! r- e; j; O, U一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。: v1 S9 z" M5 [/ e, B/ Z
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. t6 J" a: S8 s" P" ]
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
. i9 r4 _' G9 V( `: ?# N- R(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib9 T+ h0 b- r2 A% \: z
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
# R. i+ c6 w) L M( b5.病人身体要求1 d. R, t4 H8 X A/ @- s/ S
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。6 C+ v- ~/ _. s6 k1 {5 a- c" W6 |9 ^
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。4 v3 l& w( C9 m7 G
(3)血小板≥100,000/μL。7 e# T) y2 Q. a1 a0 E2 i" [: s1 d
(4)血红蛋白≥9克/升。0 M$ v! l+ E1 o+ p0 z- Z; a# y; Q
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。, X# P! A: b' I" V/ I* P1 b# S
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
% ^$ q# w- x+ w- o1 K(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
9 p9 Y/ w) N5 A+ @: G: J/ I0 R(8)能够正常吞咽药物。
( g; B. V% W; O, u2 p0 k( Q6.适应对象$ w9 I) O$ S1 {9 R" B9 s6 x
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
\0 Y3 K$ G m9 s5 k一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
6 M' v6 w! S4 X' Z5 l: ICoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.) i; r* J* J* b% D, J
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231! `1 W. m# U. b* L3 V: h
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
) X6 U% P1 G y0 p! u5 E(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
" j7 X& v/ x6 _8 `' C/ R% yhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
+ i* b1 _9 Y! ?+ ^: H; @ 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
" ~( p$ v) q* ^该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
7 A" q% e: O5 f! c2 B4 OPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
! g; A* e+ \6 \3 P0 E- nhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB# n8 g, _# f1 x" Y1 k) M. k
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。+ n" d" r7 X6 j; t! z& o6 s7 o
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
) o7 b3 ~1 a2 FEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
, z& M1 X" P# e" \7 OTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
! t3 r) A# h4 c- n3 w: fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474( d. L( c( b1 ^6 k, l: c
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/6 e' t1 q9 t& ?+ V5 P4 i+ \
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。4 k2 s" n4 l6 ?& M
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。& h3 F+ k6 l. D# Z* h2 m) T5 H
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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