PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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4 m1 J& {& F; B. C4 N老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. * L3 z( Y* N# D- N- V8 l: g
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) s& o1 e& |* s7 `. Y PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明* [5 f6 U6 I$ H; |4 J% |
1.简介
5 l/ K, F. N; t$ M. H英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib8 h1 B b4 {0 [- h- r9 ^7 s/ y
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
+ ]7 b; \1 y6 a3 b; |中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺! e' S$ o% d, a6 o% i. }5 e
分子量:410.4
, h" _$ K4 b, M d研发药厂:诺华制药,Novartis% `) a# v+ ]/ o7 X' {
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
' K& g, ^/ b! l# o0 e( V6 z临床药:游离碱=1.1:1
4 M4 }& N7 o# PPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。, P- e* k- N( ?: ?
' K/ e+ U& S4 ?# `8 b) x2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) * P0 G1 B1 h8 ?- @
; J w) f8 e: n# N# ~) bIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.( @8 K2 ?8 Y |: I
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
& F3 k0 r- S+ p$ I1 P- ~2. 剂量和给药方法
6 P- d" I7 E; e! @ BBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。" w8 ?, ~- k% D K2 m3 \
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。4 U& Z8 `1 w3 Q. b3 R9 m
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3 副作用和处理方法4 L/ @. a1 T- M$ o& y- R- j0 b6 P
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
$ K/ t+ Z4 D$ D+ V/ U- s 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。/ ^/ h0 q: Z' w, [* d8 o, x
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。4 f. U7 a+ u6 M R F
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。: [3 {5 F1 i2 h
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
/ h* k, h7 c# v% b(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
% k/ F/ o' d+ F/ O& q: C(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
' g) M5 T6 C% x" n+ f) Y注:易蒙停的使用. O8 \/ J! P+ J5 T4 s1 P( t- O' E
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。7 I6 u- Q3 M! S
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
6 r( L4 g; n, W& p避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。: v) x9 \5 n4 l' m9 s
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。! C( ]! x" }" M$ v
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。' L- P3 K* D% B" n# i
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。) l, l7 _( P( m$ R4 _
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
" v0 w @5 t+ R( v* r" e, I4 R(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。" S& Z' x* \4 T' U* c9 T$ D
四磨汤口服液
: }) v" ]$ j9 }% l$ b7 R甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。& c4 x" T) ~5 q. y7 S$ B
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
2 I# {: V" m6 X8 l/ e乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。6 C# l7 Y& u; D8 c0 S
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。4 C2 b* A! N0 _
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。. F/ T# L3 ~* k! S
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
' l1 t4 ^" b0 v$ X @心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
9 ^- w# G) `6 Y- b2 R6 L药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。- C0 i2 z) {, P# g
4 背景:' ?- _; n; O# A" ~! D, I' P8 n/ W
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
1 y2 o' ]0 W4 t- t, X* ~+ p! y8 U* D方法:
; R, a8 R' l3 w对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
. H6 q8 P: @' b/ F) i小组结果:
+ W6 `- r( V* y) r! h& J# v X. q# X15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。, @& D7 D9 U6 A- S4 m
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.( l: X' z" }2 `" p6 d* T' M, C8 y
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。: ^ s) n8 {7 \! L, B# F- B6 o
结论:
+ _0 o) i6 C1 Z9 s+ i1 ^& _% J联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
! P: }; a5 W0 J- g! z(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors \" e% P$ i; t2 C2 b- K7 h9 s9 f" ^0 @+ e
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
' H( I6 m( S1 L% @* b! w一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。/ M$ x* e! W/ n4 r7 `9 P
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
8 o' t6 P$ K. j, ehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
" D% K% D' u3 L3 F(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib7 h: h9 C+ Y: M7 S( U* a- ~
http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872658 d3 C5 V# G! ~4 G" O( a" U( S9 Z
5.病人身体要求. T5 I' p: T0 g" G9 ^
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
9 ?; a& Y# C0 s; t6 c(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。$ u) o m7 L, J( _0 s X
(3)血小板≥100,000/μL。( I6 b3 c+ |3 u: U1 k# ?! r% D$ c2 b/ g
(4)血红蛋白≥9克/升。2 |: {0 G. l v6 V r
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
# N3 ~! J* t7 A" Y( G(6)电解质水平(钾、镁等)正常。' j$ }( j* h \; ^5 W; @
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。2 l0 S8 `4 q9 {4 n2 d& ]
(8)能够正常吞咽药物。- @( Q" t Z, {9 H
6.适应对象9 e' k0 c3 h: f" K* _4 q
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。- ^9 w9 j( J# _; t9 f$ z
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。6 c) X; h& z1 x' ?8 `7 R+ y
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
* q1 Y+ S& ~% i8 k; y T" ]3 ]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231( k/ F( N5 A' |# m
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。, R* b4 f7 b7 t+ u0 E
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma/ H/ k- f. i O& E" x5 D
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56148 ~, N* F% ^ c' h1 Q; U" U% k
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
( w7 M0 P6 U% Y9 S, H/ X5 q& F4 x- p. D该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。# K5 b k5 k4 ~) C9 }/ @, ~2 G$ ]
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
4 |. A$ w( s1 s9 j1 Xhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB [8 D3 K5 t' Q4 v
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。& {& R% p. A/ v1 U; U) b% p0 u) y U# z3 u
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
' y. Q" H$ @: p2 {) @" sEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。: n' T' H' E% G$ ]9 Z' J; L7 N
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
8 `% [7 c! |) [/ Q: Ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204749 y( ^# n5 S$ c8 U
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/9 t3 B8 p; r" L4 @& B* Q* b$ S
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。" V/ Q3 x% J; n9 V6 D
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
v; c4 [. d% r$ @=========================================================================/ X# }' _% K9 D8 C7 E& _
+ ?; Z# Y2 A6 MBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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