PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] ! B! J& \7 b7 x! w3 k9 W: f' p9 ~: }
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
0 A* T7 `9 O; C0 N* O& i6 `( T1.简介/ C. B0 V: }! o1 y0 B/ O+ {
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib1 G* }5 x/ U. n
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
# u9 i: e6 F8 N" a中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺6 @( [) S6 D/ X( f
分子量:410.4
% c% k8 B* N% ?; {2 T& m研发药厂:诺华制药,Novartis. Q$ u& }: q+ Y2 s2 b
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
. `; ^7 S5 z' P+ t临床药:游离碱=1.1:1$ S! n' {. z- H& L
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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* X# \3 c6 s: Y; D0 OIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
8 ^! d% t9 Q" B, m# f" |) thttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
) [9 Z f! d" k2. 剂量和给药方法
+ Z8 J. I) e; ^" R1 E6 o1 R7 XBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
( O1 r- B+ o. g每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。( b% P( g4 `7 t" |$ U$ `. D0 f
/ \$ J6 p5 C ]& b 3 副作用和处理方法
) _, ~' E5 `# h$ [- n1 dBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
9 O1 Y7 D2 a. X% g2 B& b 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
8 B' u) d2 v: R+ R8 y 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。$ X7 A* b# T+ Y6 _
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。+ L( o3 N& r, E$ `: M4 \
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。. f5 K. _3 X6 P* |
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。; A1 U$ @' O- n
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
$ H5 l# q% r! i7 W! L注:易蒙停的使用, b J9 k/ W' `- [; M0 q; U
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。0 ]% Z* s! h8 S- x$ Q1 Q
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。- v. O. c/ A, I; _. S
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。' d r: k0 S; W& B# O
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。$ r/ o6 X8 n/ a. E& c0 A! R& x; H
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。% U. t+ R5 s- l% G; J. M
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。( w9 A" |/ m8 {5 E, x/ d
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
9 F. x% ]5 _9 t- ]) \6 D2 A0 |(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
! e4 _* B# Z6 N! ~5 Z四磨汤口服液
0 | G! t1 ?* Q5 h, X甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
/ d) X. k! g6 C3 Y1 g, d地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
3 r8 l; l) j6 s7 }2 D/ r+ {乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。; U8 R: ?# a3 a4 p
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
3 X ~1 P$ C9 r. a8 q(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
! E- |4 o- |/ j! K, M(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
! h1 B4 n+ l' P0 Q) `, f心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
6 g8 \0 P( `8 d$ ?' B/ G% X/ a* w) |药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。* }( X$ X" {- w
4 背景:
8 K" Z% H% N5 y$ e. v3 l克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.1 z# Z$ b# W6 l& E; ^1 z. ^
方法:% F( s) b) W6 `" a' B$ G+ N
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
r3 _8 J) J5 v- r; C小组结果:9 N8 e( Q) H z# u4 D+ R- H9 g4 {
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。9 S7 W* b7 q* e
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
0 p$ M) D5 I) }! d) N+ ]5 {/ uB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
6 q3 [: p: ~/ K' l0 t. H* k ]结论:
$ K6 z! w# T; D W+ u4 K联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
0 X$ E" H( n0 J4 k(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors- A6 {9 L5 V( V9 t
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
+ r; } j: q9 L& D8 T一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
7 ?5 w. r \- F8 _3 n6 ?(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer, u6 E, M5 t0 x! w z
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
8 U# z; z, u, g: a3 p0 s1 c6 a(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
" `8 f( P3 O1 k4 ~/ ahttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265$ W( N2 ]3 i3 E4 p. q3 Q2 }" @5 f, m! J9 j
5.病人身体要求
( z# G z2 \$ b4 ?* l+ i(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。! {# o( V: {2 V5 s$ o# w
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。8 S# m. K5 o: j6 M: S+ M( D$ c; R& n, a
(3)血小板≥100,000/μL。' |! v) [2 u4 @
(4)血红蛋白≥9克/升。5 f3 P2 }4 z- f0 a+ G/ c5 v
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。5 @9 p" @; F! V8 U( c
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
: X+ j- E* G# n( x# Y) d(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
$ k" C$ p) y% U* V) S3 N& X(8)能够正常吞咽药物。
1 Q6 w, `4 b N6.适应对象# @& d" O$ d8 m% f) b; A( L
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
: b* |- |( V0 @& D8 t1 q" F& {: t% @一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。* \6 J" Z. s/ v# v' x' j
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
- L6 {4 t* E* a9 l( F8 h2 ]2 [; U# Ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231* p3 s( D7 `6 w7 G! _7 w( }
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
8 d7 i+ x0 e' ~. x6 |3 s r# e* ?(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
9 C# ]' P* m- M9 w% K# Ghttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614) q: T2 ]1 w7 I7 P; \
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,# f( P0 I6 x" w: q
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。6 J- t( n- P& c6 G3 v+ G- r( z( |" l
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
& i8 \5 a s6 g: f) N g: Q' Uhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB9 B/ c% o5 @ c- B. n- [0 q
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。$ f% j8 g" U5 S
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。/ R' s H* [+ B8 M; F. I1 o
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
% H4 H" |' l2 H9 a0 A1 }+ c( X4 NTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.; {0 h4 X" ^3 F& i' Q; \
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
4 W r5 T! K- x+ q2 [$ Yhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/0 `8 z" h# O2 _/ `2 e; ~+ ~
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。7 b- C* y4 U- F% ^: v$ i7 R6 V' C
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。. a' ~% T0 A7 D' b& w3 }
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8 q8 o! w7 A& s m, T2 ]7 b! ^7 ABKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
7 F+ Q# S6 b- u4 Y 8 T* j5 s* j" t
本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 3 g9 W# @4 X7 ~ J5 K0 [
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