PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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6 {0 K. P! x8 Z V" [: R3 D PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
& z6 r) U# Y; O* e0 x$ \6 l9 z1.简介5 p: N# ?5 k7 _# g
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib7 K' P8 k$ C% k% y/ H* _
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 2 K. X( X J/ g4 Y5 I6 v( F
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺& [' ]/ ^ p( I2 u. G2 w
分子量:410.47 g& B; h! D# a: j, c% I6 D4 i
研发药厂:诺华制药,Novartis
. U( `! i2 m' s# l( f; g临床药形态:盐酸盐,分子量:446.97 X( O$ @& A8 c; S" C9 R
临床药:游离碱=1.1:15 V1 e& S, e5 G# v6 v, T$ S
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。% V( c% E" @& R! m* l* l
* E- A* J* h. L! _. Y: ~2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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% k8 }/ ?- v6 T/ u/ o, FIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor. B- c0 ?, M Q( E* |+ C( C: J% g7 L
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888138 t* j2 i- n/ i! u. Z
2. 剂量和给药方法
3 P( E8 p. J5 q7 @. jBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。4 w5 ~* O8 t9 S0 l
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法
0 L$ E& F0 Z& y) n2 GBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
! P4 O+ F$ N$ m1 b1 k$ w( P 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
/ c" [; t+ N/ {& B t0 {" w' t 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。4 }; u3 X! H; c$ D: M+ W8 Y& d
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
1 X" e: @! F9 Z+ m5 K(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。 a0 X5 y- @4 s. x7 o1 y F' \, p
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
+ M8 ]' G5 w5 g(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
4 I; t* V- S- ?+ C注:易蒙停的使用
" `( _. u; o# B& f% N易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。5 C, D$ y1 f- E2 T; `9 G
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
! r0 {: h4 I0 Z0 R4 a避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。( z3 ^+ {" p' u
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
9 b- T" x9 W6 x/ K% Z0 I5 a- R其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。- j y) A. |7 `
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
+ y! F+ h! Z+ P(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。* q5 D9 S. ] Q: R; J3 W `4 Y5 t. x) g
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。/ d) N# x( `6 Q* C2 `
四磨汤口服液
) P% f5 f+ d+ r甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。8 Z$ v7 [9 Q! O4 b3 }/ [) m
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
+ E* |1 L4 h/ c H3 ?乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。* h" C U5 k$ ^( ^# Z
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
2 D& B, {3 P2 Z8 i9 U2 s(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。% d) M |' t/ @) U' {. M6 Y6 M, V2 \
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
& t, P# b/ s/ T2 q8 ~心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。5 P3 l- `& C2 }7 S) u- S
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
' }. i+ `3 v# \) Y+ p- H* P' u4 背景:% j) z s* _% D5 k
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
" o4 x( u2 f. C% V+ H方法:
7 |" v. ~/ a$ a3 V3 |! C7 e对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
, L; N$ b T% G% r小组结果:
: Q1 S- r" M1 ~. j, X- M" O' Q15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
7 t7 y6 P5 n! @9 J最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
8 _" c3 u' u5 l9 {+ E5 Q a9 E7 fB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。( X: o) G, s7 X" E1 L# [. Z
结论:
5 q _" ~# [8 `* @' h" V: q. P联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296% j! d. H4 F+ O/ f: i4 Q+ [
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors# i# i' ?! H9 V1 @2 B& P6 f& t0 J, `% V
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
8 z) B, h/ @/ q) [- V1 h一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
# L/ N8 n, O6 Z ]" y# o(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
1 V% [4 W/ u& O: i) Ghttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491- ^* H6 `0 \" p" q% ]! ?
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib5 d( u4 P2 f4 b) o4 P
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
' n0 L/ s. `: e5 ]9 \- W+ O5.病人身体要求
: `9 E b- s+ P/ i* I(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。: ^7 y0 D3 H) R( ~8 |
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
! V# d8 F$ V# M, q8 a(3)血小板≥100,000/μL。
' j3 g4 a+ S+ D(4)血红蛋白≥9克/升。# A k: q& y0 E8 P
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。$ ]+ Z2 M/ @$ V0 d5 B( \- l9 G
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。# E3 ] y# `2 K3 \9 }6 a
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
h/ \+ C X1 W3 v$ U(8)能够正常吞咽药物。
* |& W/ J9 u4 N& h& N! V$ P1 G" \6.适应对象
& u; `; ?5 j# i6 G- D4 T! X(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。: S s% \9 b* @5 y
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。7 Z, ^* b, k/ v! [* a* B
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
) Z% J5 w. d2 g- T/ ~% E; v7 b; L5 ?6 d& _http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
+ i) \& p* |! m% M- ^5 n: I 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
5 v8 n, y7 ~/ E! |4 O( X(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma' n2 D; _# q' |8 I
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56145 ^% f" L5 I* ?% P6 N
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
6 _0 q( h# i7 u9 Y该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。% T3 t0 F- Y: d7 L, q
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
5 b7 K1 M" C+ [# m9 nhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
+ d) n& e6 n L7 r: o1 f0 P# F(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。 ] C$ W& C6 W
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。2 H5 C$ B" ]. F) [& i
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
& P: k2 j8 C6 k/ eTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.8 @$ t1 W8 ?6 \: W8 Y) s6 m
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204743 {& _& l* }& y
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/( O* {0 E+ _' `7 ?
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
0 ?4 \* \8 _ j- l1 E. g(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。- B/ r& `: h+ S
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BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 5 {4 C+ H; J, K7 h. i, R4 x7 [$ a. I
8 i; X% R1 m* m5 j7 d, I$ w本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 8 I, Z; q% w, ^: S- u
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