ALK抑制剂比较
* M! W8 z H: k) U( r1、基本信息
$ T, T. n: ?+ V药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
- V7 f* W* k( O- F5 FCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市) b1 Y# N1 A( J. y1 e
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
: |( }9 e+ z% M! G, K5 o7 GCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
3 D9 U( x3 v% W& a# ^Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市& }4 u- ]/ y, }* b( O; d9 x. @
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
1 u' ]" R0 q- j' {% y7 ~* Z1 J2、有效率比较
$ ?2 k4 r! y8 h药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力( m9 D3 i) e, q
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136） F) j. E ?# X( D! O5 h7 z
61%（N= 190） 9.8月9 ?& R2 p4 r2 ?$ `
11.2月 无# l: H: }7 w* ?+ l& i" @
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强/ ]/ T: f8 _) B
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
2 z0 k) f$ j5 h E5 H& E7 |: KAlectinib/CH5424802 ALK阳性
8 Z8 \' C$ M+ R: j+ Y2 d8 {% j, VCrizotinib耐药& P E* A) E4 y
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
7 j3 P5 _" A% r! N" n Y54.5%（N= 47）
2 R; ~2 X- v8 P" Z% u* J, b+ D59.5%（N= 37） 12月1 ?3 b; Z/ |' I/ [2 k! J
>4月/ k5 g2 }1 L4 q4 K: r' D
5月 强/ }' Z" B( M/ a. f& F$ y+ s& H
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
! t2 v& a4 ~- t注：8 V" k- z7 g- {+ i5 K
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/1 b+ X' k: v* A, t! G3 s; U5 r
. E4 R% I/ n/ ^* ]
d# }5 @6 R" r3 C" N
/ \" i' Z w5 H, O
% P6 N ~; [- j; c3 c+ f/ L3 J1 v6 F, h
0 e5 _; b' e$ ~* c+ V
% K- E: E2 ?3 F9 ~3 L. _
3、副作用比较) E- d5 E# x! D0 G% I# z' D
（1）Crizotinib/克唑替尼% M4 n5 ]0 v$ F7 G0 f
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
, j: \0 a4 |# }2 b0 A" ]! w" t: \ 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。/ u3 u) N- w4 [( w: T7 z3 R
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。( s6 E" @( h( l l
（2）AP26113" O. c: p6 u% Q! L. u
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。3 G3 B! ?; x8 Y1 @, l, S% l8 G
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
) C( ~* w2 B; T. R& R26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
4 \# l: [; s0 I4 D. v9 R: w（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
& C6 B( N9 v) e1 s6 k# Z+ F 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
0 p Q2 x) V/ o- f: f$ S. ~# a 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
8 ^( W z, g+ e! y 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
% s& g& L, a' c; V4 Y5 t, v7 E) y（4）Alectinib/CH5424802
6 f4 b* {0 w: ?, e 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
; @0 t# X) p- @- ]（5）PF-06463922
; M6 a( f1 G7 ~6 V% a: k$ d, q 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。+ r9 \8 Z# b# T4 a# b7 t2 ^; o
4、ALK耐药情况
7 d* g. B0 Y* p; }" R6 `& R# t" Z6 l- y0 T
% g' i, |$ h2 X* K/ {" K6 g. Z5 m
% X+ ]+ l% T( T ]$ {, d5 q( J7 C5 i' O% H9 J% Z) W6 D
5 A x; r/ x/ y4 Y5 J9 f" }; O; j, c! E0 s" r8 `3 p' M6 b
% c' ^) o7 q% M" C7 \! I& ~( A
! A8 V+ _* C4 d& w5 T9 n
5、靶点比较
: @4 E* M2 y8 C. d ! p6 Y3 ]/ G+ ]% c! P) H( E
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
; S( e! ^, l$ z, S2 R; J" k2 iL1196M（最常见） × √ √ √ √' \. Q. v) k. ` F% ^2 {
G1269A（较常见） × √ √ √ √
6 B' t, n3 Q4 u% P( l% yS1206Y × √ √ √ √/ X. t9 q- L, v+ P# M6 s! x
G1202R × √ × × √
0 ], Y5 D7 `( p5 z& E. C1151Tins × × × √ √. y1 V& D9 T1 {
L1152R × √ × √ √5 }3 z* U( `- k" }$ X
C1156Y × √ √ √ √
6 \" J5 O3 |; eF1174L √ √ √ √ √
5 A2 a" o% Q! l! z/ T( E% VI1171T × √ √ × 缺数据# l+ c, q$ j7 O
V1180L × √ √ × 缺数据4 U+ x _$ F$ C X9 V. |" ?% [8 ^
ROS1耐药 5 h# J# b6 X6 n1 q' u& F
G2032R × × × √ √
% p1 N) m# P: j9 `9 d- ]) n2 p# S- a- L$ O
+ X1 D# u4 L$ K' Y/ t6 S A
6、使用顺序（仅供参考）8 r6 u* H8 o, n
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
L5 N8 R( Z6 `0 ~$ L5 O! w8 c! O 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
, f$ r# ]% _' f! b3 D& K, n ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。/ \& D; }4 `+ {3 n) w
7、小结8 |" T+ y3 W4 g$ D6 ~" ]( _2 |- X
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注. c- T9 x8 k$ s% `" D* ~; ^, |& Z
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
) F( m% E( A. p0 P( w9 {AP26113 **** **** ** ****
3 `9 G$ W6 z7 i# n6 U! rCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** ! N4 r' l! b& v, t7 d
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
1 n9 {- g7 K# q% ^ X- G1 cPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证, K9 M# w, I/ ?0 }% V4 l
|
显身卡
