早期三阴新辅助，化疗＋免疫治疗效果好

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作者：淼淼

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三阴性乳腺癌（TNBC）一直都是乳腺癌研究中最受关注的亚型，其本身恶性程度和复发率高不说，由于没有有效的针对靶点，三阴性乳腺癌在精准治疗方面近年来进展十分缓慢。尽管目前有新辅助化疗能缩小肿瘤，提高手术率并预测预后。但据研究表明，在仅接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者中有60%～70%不能达到病理完全缓解（pCR）。

早期三阴性乳腺癌以往首选的新辅助治疗方案一直是包括以蒽环类和紫杉类为基础的化疗。在2019年，复旦大学的邵志敏教授将三阴性乳腺癌分为4种mRNA亚型：腔面雄激素受体（LAR）型；免疫调节（IM）型；基底样免疫抑制（BLIS）型；间质（MES）型。同时研究人员发现IM型三阴性乳腺癌细胞的周围有大量淋巴细胞，意味着该亚型可能对免疫治疗较敏感。

基于此项发现，复旦大学展开一系列研究分析，在意向治疗人群（ITT）中，IM型三阴性乳腺癌使用免疫检查点抑制剂（ICIs）联合紫杉醇的客观缓解率（ORR）可以达到52.6%（95%CI：28.9%~75.6%）。以上研究显示，三阴性乳腺癌可以通过免疫治疗获得一定疗效，专家们也由此推测，免疫联合治疗方案或许能够成为未来趋势，也开始尝试将免疫治疗用于早期三阴性乳腺癌，以求改善患者长期生存获益。

前不久，ESMO子刊《Annals of Oncology》发表了一篇三阴性乳腺癌新辅助化疗的结果，通过免疫联合疗法将三阴性乳腺癌患者的3年总生存率提高到了95.2%。

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GeparNuevo (NCT02685059)是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验，旨在研究新辅助化疗(NACT，包括白蛋白紫杉醇，表柔比星、环磷酰胺),联合度伐利尤单抗对早期三阴性乳腺癌患者的疗效。

在2016年6月至2017年10月期间，共有235名患者接受了筛查，其中174名患者最终入组并被随机分组并开始治疗(88名为度伐利尤单抗，86名为安慰剂)。

入组患者在化疗开始前2周静脉注射1次度伐利尤单抗 0.75g/安慰剂单药，随后每4周静脉注射一次度伐利尤单抗 1.5g/安慰剂q4w（每4周1次）+白蛋白紫杉醇125mg/m2，共12周，随后再静脉注射度伐利尤单抗 1.5g/安慰剂Q4W+环磷酰胺90/600mg/m2 Q2W（每2周1次），共4个周期。

中位随访43.7个月(范围4.9-56.1)后，研究人员观察到使用度伐利尤单抗的患者3年iDFS（无浸润性癌生存，DFS指的是既没有浸润性疾病也没有原位癌存在，原位癌通常是指不会向外侵犯的肿瘤，通常不会转移到腋窝和全身。而浸润癌指向外侵犯的或有向外的趋势，所以浸润性癌通常更严重。所以iIDFS实际上允许有原位癌，而DFS不允许有原位癌。）得到显著升高，达到了85.6% [95%CI 76.0%-91.6%]，安慰剂组的3年iDFS 为77.2% [95%CI 66.3%-85.0%] (HR 0.48 )。

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除此之外，度伐利尤单抗组患者的3年OS（总生存率）也得到了改善，分别为95.2% vs 83.5% (HR 0.24 )。

免疫治疗联合化疗之所以能够在三阴性乳腺癌表现出良好的效果，其原因有二。其一是蒽环类药物可以通过诱导肿瘤微环境变化，从而促进对免疫检查点抑制剂的反应。二是由于三阴性乳腺癌较其他类型的乳腺癌有更多的肿瘤浸润淋巴细胞。且三阴性乳腺癌中的肿瘤细胞与免疫细胞均有PD-L1高表达，可为免疫检查点抑制剂提供更多靶点，从而增强免疫治疗疗效。

除了度伐利尤单抗，其实近年来还有多项研究表明新辅助免疫治疗联合化疗提高了早期TNBC的pCR率及无事件生存率（EFS）。我们常见的帕博丽珠单抗与阿特珠单抗也存在有数据支持新辅助联合化疗较单纯新辅助化疗效果更好。

就安全性而言，KEYNOTE-173试验表明，新辅助免疫治疗联合化疗发生治疗相关不良事件与单用帕博丽珠单抗或化疗基本相同。其他试验中尽管，新辅助免疫治疗联合化疗不良反应比新辅助化疗发生率高，但3级及以上TRAEs发生率无明显的升高。

近些年来，免疫治疗始终是肿瘤治疗领域的研究热点。但乳腺癌作为免疫源性较低的瘤种，一直被视为免疫治疗的“荒漠”。尽管如此，学者们对其在该领域对其进行的探索从未停止。我们期待后续更多研究可以提出最佳联合方案以及更加精准的获益人群等，从而使三阴性乳腺癌患者获得更为科学合理的临床诊治，让更多患者受益其中。

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参考文献

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[2] Voorwerk L, Slagter M, Horlings HM, et al. Immune induction strategies in metastatic triple-negative breast cancer to enhance the sensitivity to PD-1 blockade: the TONIC trial[J]. Nat Med, 2019,25(6):920-928.

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